Évente 10 millió ember haláláért is felelőssé válhat megfelelő beavatkozás hiányában az antibiotikum-rezisztencia 2050-re. Ez a súlyos globális egészségügyi kihívás különösen kritikus a kolisztin esetében, amely az egyik utolsó mentsvárként („last resort”) alkalmazott antibiotikum a multirezisztens Gram-negatív baktériumok kezelésében. Az mcr-1 enzim ezt a kolisztin biztosította védekezési vonalat teszi hatástalanná, ezért annak célzott gátlása kulcsfontosságú a jövő antibiotikum-terápiáinak megőrzésében.

A projekt egy proof-of-concept kutatás melynek célja konjugált hatóanyag-komplexek fejlesztése, amelyek képesek az mcr-1 enzim inaktiválására, és ezáltal visszaállíthatják a baktériumok kolisztinnel szembeni érzékenységét. A kutatás egy hatóanyag–linker–irányítómolekula rendszerre épül, amely lehetővé teszi a célzott bejutást a baktérium periplazmájába, majd az enzimatikus aktiválást.

Kiindulási hatóanyagként Marcell az osthole-t választotta, amely képes gátolni az mcr-1 enzimet, azonban kedvezőtlen farmakokinetikai tulajdonságai korlátozzák alkalmazhatóságát. Ennek javítására konjugációs stratégiát alkalmazott. A rendszer egy arginin–arginin dipeptid linkert tartalmaz, amely a periplazmatikus proteázok által hasítható, valamint egy 3,4-dihidroxibenzoesav alapú irányító egységet, amely segíti a célba juttatást. Az etilén-diamin spacer biztosítja az optimális térbeli elrendeződést.

A szintézis során a pályázó szilárd fázisú peptidszintézist (SPPS) alkalmazott, és egy kulcsfontosságú módszertani felismerést tett: a spacer és az irányító molekula gyantán történő beépítése jelentősen növeli a reakciók hatékonyságát és leegyszerűsíti a tisztítást. Az osthole módosítása során a szakirodalmi eljárás nem volt reprodukálható, ezért egy alternatív feldolgozási módszert dolgozott ki.

A kidolgozott rendszer nemcsak egy új molekulát jelent, hanem egy általánosítható fejlesztési stratégiát is. A megközelítés közvetlenül hasznosítható a gyógyszerkémiai kutatásokban, és alapot adhat új antibiotikum-adjuvánsok és prodrug rendszerek fejlesztéséhez. Hosszabb távon hozzájárulhat a meglévő antibiotikumok hatékonyságának helyreállításához, csökkentve ezzel az új gyógyszerek fejlesztési igényét és az egészségügyi terheket, ami jelentős költségmegtakarítást eredményezhet.