A kinurenin útvonal a triptofán-anyagcserében kiemelt szerepet játszik, mivel számos biológiailag aktív metabolitot termel, amelyek befolyásolják az idegrendszeri és szisztémás funkciókat. Különösen a kinurénsav (KYNA) antioxidáns, neuroprotektív és immunmoduláló tulajdonságai révén vált a kutatások középpontjába. Az utóbbi évek vizsgálatai egyre inkább rámutattak a mitokondriális diszfunkció és a neurodegeneratív, valamint pszichiátriai betegségek például Alzheimer-, Parkinson-kór és depresszió közötti összefüggésre, ami indokolttá teszi a kinurenin útvonal és a sejtek energia-anyagcseréjének részletes vizsgálatát.

A kutatás célja annak feltárása volt, hogy a KAT enzimek (I, II, III) és a KYNA endogén szintézise miként befolyásolja a mitokondriumok működését, különösen az oxigénfogyasztást és az ATP-termelést. Azt vizsgáltuk, hogy a KAT-gének hiánya bioenergetikai zavart okoz-e, ami hozzájárulhat neurodegeneratív és pszichiátriai betegségek kialakulásához, valamint, hogy a KYNA hatása lokális idegrendszeri és szisztémás szinten is érvényesül-e.

A génkiütött egérmodelleket CRISPR/Cas9 technológiával hozták létre, a KAT I, II és III gének inaktiválásával. A kísérleti állatok 8–10 hetes hím egerek voltak. A mintavétel során agyi régiókat (cerebellum, hippocampus, striatum) és májat vettünk, majd a szöveteket homogenizáltuk és nagy felbontású respirometriás vizsgálatoknak vetettük alá O₂k respirométerben. A mitokondriális oxigénfogyasztást különböző szubsztrátok és szelektív inhibitorok alkalmazásával elemeztük, lehetővé téve a légzési lánc egyes komplexeinek működésének vizsgálatát.

A KAT-gének kiütése jelentősen csökkentette a mitokondriális oxigénfogyasztást mind az idegrendszeri, mind a perifériás szövetekben. A cerebellumban, hippocampusban és striatumban alacsonyabb respirációs aktivitást mértünk a vad típusú állatokhoz képest, ami az ATP-termelés csökkenését és az energiaellátás romlását jelzi. A májban tapasztalt respirációs csökkenés arra utal, hogy a KYNA hatása nemcsak lokális, hanem szisztémás szinten is jelentős. Eredményeink azt mutatják, hogy a kinurénsav kulcsszerepet játszik a mitokondriális működés szabályozásában, és hiánya hozzájárulhat a sejtek energia-anyagcsere zavaraihoz, valamint az idegrendszeri betegségek patomechanizmusához.

Ezen eredmények új perspektívákat nyithatnak a neuropszichiátriai betegségek patomechanizmusának megértésében, mivel egyre több bizonyíték utal arra, hogy a depresszió és más idegrendszeri kórképek hátterében gyakran mitokondriális diszfunkció áll. Ennek enyhítése a Trp-KYN útvonal modulációján keresztül előnyös lehet az energiaanyagcsere fenntartása révén számos betegségben, például Alzheimer-kórban, Huntington-kórban, Parkinson-kórban, pszichiátriai betegségekben és migrénben.