Mn²⁺-alapú MRI-kontrasztanyag-jelöltek fejlesztése új biszpidin származékok szerkezet-hatás összefüggéseinek a vizsgálata
A projekt ötlete a jelenleg használt Mágneses Rezonanciás Képalkotás kontrasztanyagai (MRI), különösen a Gd³⁺-ionokat tartalmazó vegyületek biztonsági és környezeti problémáira adott válaszként született meg. A Gd³⁺-ionok toxicitása – főként veseelégtelenségben szenvedők esetében – a Nefrogén Szisztémás Fibrózis (NSF) kialakulásával hozható kapcsolatba. Emellett a pozitív gadolínium-anomália miatt ezek az anyagok a környezetre is károsak. Ezek a problémák erős motivációt adtak arra, hogy alternatív, biológiailag kompatibilis fémionokat – például Mn2+-ionok komplexeit – vizsgáljunk, mint lehetségesúj kontrasztanyag-jelölteket. A munka első szakaszában sikeresen előállítottam egy pikolinát oldalláncot tartalmazó biszpidin-származék ligandumot (BISPIDIN-N3PA) több lépéses szintézissel. Ez a reakciósor Mannich-reakciót, DMB-védőcsoport elhelyezését,
redukciót, alkilezési lépést, ill. HCl-hidrolízist foglalt magában. A ligandum előállítását követően a kelátor komplexképző tulajdonságait vizsgáltam:
A ligandum protonálódási, valamint a komplex termodinamikai stabilitási állandóit pH-potenciometriás módszerrel határoztam meg (pMn = 6,84).
- A relaxometriás módszerrel meghatározott relaxivitás érték >1,5 mM⁻¹s⁻¹ volt, ami egy koordinált vízmolekula jelenlétét feltételezi, amely a klinikai alkalmazáshoz szükséges.
- Azonban a Zn2+-ionnal lejátszódó kicserélődési reakció felezési ideje 22,5 másodperc, ami további finomhangolásra szorul.
A projekt újdonsága abban rejlik, hogy Mn2+⁺-ionra alapozó, biológiailag kompatibilis komplexeket vizsgál, mint lehetséges MRI-kontrasztanyag-jelölteket. Az általunk alkalmazott biszpidin váz és pikolinát oldallánc kombinációja új megközelítést jelent a ligandumtervezésben. Eddigi kutatások ritkán célozták meg az Mn2+-alapú rendszerek ilyen részletességű vizsgálatát, különösen nem a biszpidin-típusú vegyületek körében. A projekt eredményei közvetlenül hasznosíthatók az MRI-kontrasztanyagok fejlesztésében.
A Mn²⁺-komplexek előnye a kisebb toxicitás, jobb biológiai tolerálhatóság, valamint az, hogy a Mn²⁺ esszenciális fémionként eleve jelen van az emberi szervezetben. Az új ligandumok hosszú távon akár szervspecifikus, ill. intelligens/okos kontrasztanyagok szerkezetébe is továbbfejleszthetők, amelyek a képalkotás hatékonyságának a növelését tehetik elérhetővé.Tudományos szempontból a projekt hozzájárul a MRI-kontrasztanyagokkal kapcsolatos ismeretek bővítéséhez, különösen az Mn²⁺-ion alapú származékok esetén. Gazdasági és társadalmi hatásai közé tartozhat a biztonságosabb, olcsóbban előállítható és környezetbarát kontrasztanyagok elterjedése, ezáltal csökkentve a Gd³⁺-alapú anyagok használatát és környezetre gyakorolt terhelésüket. A projekt első szakaszában sikeresen előállítottam és jellemeztem egy új, Mn²⁺-iont komplexáló biszpidin-származékot. Az eredmények alapján a vegyület potenciálisan alkalmazható MRI-kontrasztanyagként, ugyanakkor a kinetikai inertség javítására még szükség van. A kutatás következő fázisa a BISPIDIN-N7PA és a BISPIDIN-N3,7PA ligandumok szintézisére és komplexeinek vizsgálatára irányul.
